2015年6月26日~28日，中国卒中学会第一届学术大会暨天坛国际脑血管病会议（CSA&TISC）在北京国家会议中心隆重召开。在缺血性卒中二级预防论坛上，国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授对2014年中国缺血性卒中和TIA二级预防指南进行了解读:

          2015年4月，为规范中国脑血管病二级预防临床实践工作，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订，制定了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南2014》。

推荐意见

　　（1）对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（Ⅰ级推荐，A级证据）。

　　（2）阿司匹林（50~325 mg/d）或氯吡格雷（75mg）单药治疗均可作为首选抗血小板药物（Ⅰ级推荐，A级证据）；阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75~ 150mg/d。阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性的基础上个体化选择（Ⅰ级推荐，C级证据）。

　　（3）发病24h内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险，此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。

　　（4）发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-99%）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（Ⅱ级推荐，B级证据）。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均作为长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A级证据）。

　　（5）伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。此口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结论（Ⅱ级推荐，B级证据）。

　　（6）非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

四大问题

　　抗血小板药物选择的原则和个体化

　　新版指南抗血小板药物的选择可见上述推荐意见第（2）条，与2010版的区别主要在于增加了阿司匹林（25 mg）+缓释型双嘧达莫（200 mg）2 次/d 联合应用或西洛他唑 100 mg 2 次/d 可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物 (II级推荐，B级证据)。但去掉氯吡格雷优于阿司匹林，尤其是对于高危患者，之所以去掉是因为用个体化概括，对高危的患者选择更强的抗血小板治疗。

　　双重抗血小板的选择

　　指南第一次将双重抗血小板治疗作为直接推荐意见（详见上述推荐意见第（3）条），这是根据2013年发表的CHANCE研究，受试者一半使用阿司匹林，一半使用双抗治疗，连用3周之后停掉阿司匹林，单用氯吡格雷，在这3个月抗血小板治疗中，可以发现，卒中的复发降低32%，全身血管事件降低31%。在安全性方面，并不增加出血风险。2013年《Circulation》杂志上发表的荟萃分析也证实，早期双抗对轻型卒中/TIA病人降低卒中复发是有肯定效果的。双重抗血小板除了中国的CHANCE研究之外，世界上还有其他的一些研究。

　　双抗治疗存在很大的种族差异吗？

　　以往指南推荐，对于亚洲高危TIA（ABCD2评分≥4）或者轻型卒中（NIHSS≤3）患者，推荐双重抗血小板而不是单用阿司匹林。用法：氯吡格雷（首剂300mg，之后每日75mg）联合阿司匹林（首剂75-300mg，之后每日75-81mg）21天，之后单用氯吡格雷（每日75mg）至少90天（B级证据，I类推荐）。治疗应该在发病24小时内开始。

　　去年5月1日，美国更新了新版指南，写道：最近一项中国的大型临床试验证实联合抗血小板治疗对急性轻型卒中和TIA的疗效。CHANCE试验的描述（略）。随着CHANCE的发表，要重新考虑抗血小板试验的用药时间，应该在轻型卒中和TIA发病24小时内使用双抗，这对预防卒中在90天有效。正在进行的POINT研究将进一步证实这个治疗策略。之后其推荐：对于发病24小时的轻型卒中和TIA患者，应联合阿司匹林和氯吡格雷，持续90天（IIb类推荐，B级证据）。（新建议）

　　今年1月份，加拿大二级预防指南提到，联合使用阿司匹林（81mg）和氯吡格雷75mg在减少90天卒中复发对于加拿大人仍不确定，不建议常规使用（C级证据）。尽管CHANCE已经证实21天阿司匹林联合氯吡格雷对于中国患者的疗效，但是这个发现对于加拿大和北美人群的普遍意义仍然不能确定，要等待POINT研究的结果。

　　对于CHANCE研究结论外推性的质疑，澳大利亚的一名教授写过一个述评，其中特意提到药物基因组有可能是东亚人和加拿大人不同的重要原因。CYP2C19失功能（LOF）等位基因，东亚人群携带比例远高于欧美人群。因此，基因变异对患者药物疗效的影响，中国人群比欧美人群更为显著？

　　造成这一现象的原因到底是什么，总结起来主要是两类原因，一个是药物基因组不同，另一个是脑血管病发病的病变基础不一样，白人主要是颈动脉病变，中国人是颅内动脉狭窄。而双抗对颅内动脉狭窄的治疗是否能够外推至颈动脉呢？这可能还是一个问题。我们之后做过CHANCE药物基因亚组研究，确实发现，中国人CYP2C19基因慢代谢型和中间代谢型比例高达53.2%，比美国的28~33%要高得多。也就是说，对于中国人是安全的话，对于白人的安全性仍然是不确定的。分析结果还发现，当药物基因组是正常代谢基因时，3个月卒中复发率约为6%，如果是慢代谢基因时，3个月卒中复发率约为9%，因此，药物的基因多态性影响药物疗效，这个是外推至白人的第一个担心。

　　为了使这个担心能够有更多的证据，我们启动了PRINCE研究，旨在评价替格瑞洛联合阿司匹林治疗轻型卒中/TIA的有效性及安全性，希望在启动1年之后能解决在药物抵抗人群中如何克服抗血小板药物反应不良给临床带来的麻烦。

　　双抗治疗对于颅内动脉狭窄人群是否真的比没有狭窄人群有效呢？我们对CHANCE颅内动脉狭窄做了进一步的亚组分析，发现对于颅内没有狭窄的人，单抗与双抗的疗效相似，因此，双抗有可能对颅内动脉狭窄的人是有效的，但这是有可能，因为这一人群只有一千多人，需要另外的研究去证实。我们希望在未来，有大规模的临床研究来证实双抗是否真的只对颅内动脉狭窄的人有效。

　　症状性颅内动脉狭窄的抗血小板策略

　　新版指南对于症状性颅内动脉狭窄的推荐详见上述推荐意见（4）。早在1995年已有相关回顾性队列研究，2005年WASID研究显示阿司匹林和华法林疗效相当，但华法林存在显著的出血和死亡不良事件。2011年《NEJM》杂志发表SAMMPRIS研究（颅内动脉狭窄为预防再发卒中的支架和积极药物治疗），结果提示积极药物治疗优于颅内支架置入术。3年的长期随访结果也发现，对于高危的颅内动脉狭窄患者，早期发现的积极药物治疗优于Wingspan支架的现象持续到延伸随访期。研究支持对于高危的颅内动脉支架患者，使用积极药物治疗（强化抗血小板、降压、他汀），而不是Wingspan支架。